712.纠缠
【大家需要的新冠疫苗，明天十点改】
新冠疫苗保护期有多久？保护力下降了怎么办？
中和抗体水平是评估新冠疫苗效果的重要指标，中和抗体水平随时间推移而降低，疫苗保护效力也相应减弱，但并不意味疫苗失去作用。
全球开启新冠疫苗接种已逾9个月，疫苗接种显著降低了新冠病毒所致的发病率、住院率及死亡率。但目前观察到所有新冠疫苗的保护效力随时间推移有一定程度的衰减，尤其是面对变异株时衰退相对明显。
中和抗体能够识别并阻止病原体结合到宿主细胞上，从而阻止病原体入侵机体，是疫苗发挥保护效力的主要机制之一，同时也被广泛用于其他疫苗的保护效力的评价。而对于新冠疫苗，中和抗体水平与保护效力之间存在怎样的关系？是否可以用于评价疫苗的保护效力？如何应对现有新冠疫苗接种后均面临的中和抗体下降的问题？
新冠疫苗诱导的中和抗体水平
与其保护效力正相关
诱导机体产生中和抗体是疫苗发挥其保护作用的主要途径之一。中和抗体是免疫系统产生的一种保护性抗体，能够识别并阻止病原体结合到宿主细胞上，从而发挥保护效应。有研究显示，中和抗体水平能反映新冠疫苗的保护效力。此项研究纳入了7项新冠疫苗相关研究（mrna1273、nvxcov2373、bnt162b2、rad26s+rad5s、chadox1 ncov19、ad26.cov2.s、corona vac）和一项新冠康复者的研究。结果显示，接种新冠疫苗后产生的中和抗体与新冠康复者体内中和抗体水平相比，比值越高，疫苗的保护率越高，两者之间呈正相关关系（spearman r=0.905; p=0.0046。
突破感染发生率与疫苗接种后诱导
产生的中和抗体水平具有相关性
于个人而言，接种疫苗后中和抗体水平越高，感染****的可能性越低。一项前瞻性队列研究[2]中，4530名参与者以1:1随机接受两针mrna1273（100 μg，间隔28天）或安慰剂注射。结果显示，疫苗接种者发生突破性感染与其体内中和抗体水平不高有关：中和抗体水平越低，感染****的可能性就越高。
以色列一项前瞻性队列研究[3]1497位完成2剂疫苗接种的医护人员中，39位（0.34%）发生突破性感染；该研究发现，突破性感染者在感染前的中和抗体几何平均滴度（gmt）为192.8，未感染者的中和抗体gmt则为530.4，前者仅为后者的36.35%。此外，在突破性感染者中，如果其感染前的中和抗体水平越高，则其病毒载量越低。由此可见，新冠疫苗诱导产生的中和抗体水平可用于预测疫苗接种后的保护效力；也就是说疫苗接种者体内中和抗体水平的高低与发生突破感染风险及发生突破感染后的预后密切相关。因此，中和抗体的水平可用于评估疫苗效果。
从中和抗体水平看
新冠疫苗保护效力的衰退
多项研究显示，新冠疫苗初始/强化免疫后1428天中和抗体水平快速提升，随之逐渐下降，到6~8月时均表现出明显下降，但不同技术路线的下降速度及幅度存在较大的差异[414]。灭活新冠疫苗接种者中和抗体滴度检测的研究显示：灭活新冠疫苗完成第二针接种后11天至70天，接种者体内能够维持较高水平的中和抗体阳性率及中和抗体滴度；但在第70天至332天期间，接种者体内的中和抗体滴度显著下降，而其中和抗体阳性率仅为27%。
以色列研究显示：完成接种两剂bnt162b2疫苗后，其中和抗体滴度在前三个月下降迅速，而后下降减缓；接种完成6个月其中和抗体阳性率仍然高达83.9%。
在老年及免疫抑制等特殊人群中，新冠疫苗诱导的中和抗体峰值较青壮年低，随时间推移中和抗体水平下降速度更快，下降幅度也更大。一项纳入4868名接种bnt162b2疫苗的医务人员的前瞻性队列研究（随访至第二剂接种后6个月）中，与1845岁人群相比，≥65岁人群的中和抗体水平峰值更低，且3个月时的下降幅度更大；研究同时显示，免疫抑制人群相较于非免疫抑制人群，中和抗体水平降低了70%。
此外，新冠病毒的变异是新冠疫苗保护效力下降的另一重要原因。在新冠疫情暴发不到两年的时间里，已出现多种需要重点关注的突变株，这些突变株大多伴有传染性增强，或产生一定程度的免疫逃逸。新冠疫苗保护力的下降与其对变异株的中和活性降低显著相关。美国cdc汇总48项研究中的中和实验数据发现，新冠疫苗（包括mrna、az、novavax及jj）对beta、delta及alpha变异株的中和抗体滴度均显著下降。
值得庆幸的是，尽管新冠疫苗在接种后随时间推移和突变株双重降低中和抗体水平影响下，预防感染的保护效力也出现了下降，但其对重症的预防作用相对稳定（如 bnt162b2iii期临床研究显示 6个月重症保护率96.7%）。
如何应对中和抗体的日渐衰退？
面对新冠疫苗保护力下降趋势，目前已有提高抗体水平及免疫效果的方法，比如用同源疫苗加强免疫（同源加强针），以及用不同技术路线疫苗加强免疫（序贯免疫）。
研究表明，加强针可提高中和抗体水平，增强免疫反应：
bnt162b2疫苗加强针的相关研究显示：第二剂bnt162b2疫苗接种后8个月接种第三剂bnt162b2显著提高了中和抗体水平。在18~55岁人群中，与两剂接种后8月的中和抗体滴度相比，接种第三剂疫苗后1月后对新冠野生株及beta变异株的中和抗体滴度分别提升25.5倍和38.65倍；在65~85岁人群中，分别提升了49.56倍和78.35倍；对delta变异株的中和抗体滴度在18~55和65~85岁人群中分别提升了5.48倍和11.93倍。
针对mrna1273疫苗开展的研究显示，接种第二剂mrna1273疫苗后6个月抗体滴度下降，接种第三剂可显著提高对beta、gamma及delta变异株的中和抗体滴度。
灭活疫苗加强针的1/2期临床试验结果显示加强针不仅可提升中和抗体水平，也可延长其在体内的维持时间：第3剂接种4周后对野生型新冠病毒的中和能力约高出仅接种两剂疫苗的60%，且在第3剂接种后180天时的中和抗体滴度与完成第二剂后的中和抗体滴度峰值水平相当。
目前全球都在关注针对感染风险更高的重点人群中接种加强针。接种加强针已在临床实践中发挥出良好的提升疫苗效果的作用。以色列真实世界数据（完全2剂接种超过5个月的≥60岁人群）显示，接种第三剂bnt162b2疫苗 12 天以后，感染新冠病毒的相对风险降低了11.3 倍。除以色列外，美国、法国、德国等国家目前已批准在特定人群中接种第三剂新冠疫苗，我国也正在推动针对高风险人群的新冠疫苗加强剂接种计划，目前已有部分地区发布了加强针接种规划。
序贯免疫
除同源疫苗加强外，不同技术路线新冠疫苗的序贯免疫（包括序贯基础免疫和序贯加强）方案也备受关注。目前研究较多的序贯方案是腺病毒载体疫苗序贯mrna疫苗，以及灭活疫苗序贯其它疫苗（主要为mrna疫苗）。
关于腺病毒载体疫苗序贯mrna疫苗，一项随机对照研究结果显示，与接种两剂chadox1疫苗（阿斯利康）相比，chadox1bnt162b2接种方案诱导了更强的免疫应答，抗体中和能力更强[23]。另一项研究也发现，chadox1bnt162b2序贯免疫方案诱导了强烈免疫反应，对alpha、beta、kappa等多种变异株均具有强烈的中和作用，而且没有发生严重不良事件。
关于灭活疫苗序贯其它疫苗，现有数据多来自完成两剂灭活疫苗全程接种后加用其他技术路线疫苗进行加强免疫的研究：
我国一项研究中，两名健康受试者（5055岁）完成两剂灭活疫苗接种后7个月，其血清s蛋白结合抗体及中和抗体水平已降至基线水平。序贯接种1剂mrna疫苗（斯微研发，25 μg），对假病毒及真病毒的中和抗体滴度均大幅提高；而且th1型细胞免疫反应显著激活，记忆b细胞反应显著增加。
泰国一项研究发现，已接种两剂coronavac疫苗的医务人员在接受第3针bnt162b2（n=23）或chadox1（n=18）加强免疫后，对delta变异株的中和抗体水平均显著提升，而接种bnt162b2加强针诱导产生的中和抗体水平升高的更加显著[26]。
土耳其一项研究中，对45例已接种两剂coronavac疫苗的医务人员于首剂接种约6个月后，给予第3剂接种bnt162b2（2ivv+bnt组）或coronavac（3ivv组）疫苗。该研究发现：第3剂接种后1个月，两组参与者针对新冠病毒s蛋白受体结合区的抗体（iggs）滴度均有大幅提高；尤其bnt162b2组，其iggs滴度是第二剂接种后1个月时水平的约46.6倍（中位值25，538.0vs. 547.7，au/ml），是第3剂接受coronavac者的27倍（中位值25，538.0 vs. 947.3，au/ml）。由于新冠病毒与宿主细胞受体的结合由s蛋白介导，因此诱导的iggs越高，预防感染的效果就越好。该研究初步表明完成灭活病毒疫苗接种后，采用bnt162b2疫苗作为加强接种可获得更好的免疫效果。
因此，有学者认为异源免疫接种可能是应对新冠病毒的更优策略，这为寻找更佳的新冠疫苗接种策略提供了一定的新思路。
结语
中和抗体水平是评估新冠疫苗效果的重要指标，中和抗体水平随时间推移而降低，疫苗保护效力也相应减弱，但并不意味疫苗失去作用。体液免疫产生的中和抗体并不是新冠疫苗对抗病毒的唯一武器，新冠疫苗诱导的细胞免疫在对抗新冠病毒感染时也具有重要的作用。虽然中和抗体下降可增加突破感染的发生率，但即便发生了突破感染，疫苗诱导产生的细胞免疫仍然可以发挥疫苗的保护作用，这可能是突破性感染重症患者相对较少的原因所在。
总体而言，新冠疫苗针对包括delta变异株的保护效力有所下降，但仍具有保护作用，尤其是对于重症的保护作用较稳定。此外，加强针或序贯免疫可以有效应对新冠疫苗随时间及病毒变异而产生的效力衰退的问题。最后期待更多关于此方面的研究开展以及更佳接种策略的落地实施，使新冠疫苗的作用得到最大程度的发挥。
中和抗体水平是评估新冠疫苗效果的重要指标，中和抗体水平随时间推移而降低，疫苗保护效力也相应减弱，但并不意味疫苗失去作用。体液免疫产生的中和抗体并不是新冠疫苗对抗病毒的唯一武器，新冠疫苗诱导的细胞免疫在对抗新冠病毒感染时也具有重要的作用。虽然中和抗体下降可增加突破感染的发生率，但即便发生了突破感染，疫苗诱导产生的细胞免疫仍然可以发挥疫苗的保护作用，这可能是突破性感染重症患者相对较少的原因所在。
总体而言，新冠疫苗针对包括delta变异株的保护效力有所下降，但仍具有保护作用，尤其是对于重症的保护作用较稳定。此外，加强针或序贯免疫可以有效应对新冠疫苗随时间及病毒变异而产生的效力衰退的问题。最后期待更多关于此方面的研究开展以及更佳接种策略的落地实施，使新冠疫苗的作用得到最大程度的发挥。
中和抗体水平是评估新冠疫苗效果的重要指标，中和抗体水平随时间推移而降低，疫苗保护效力也相应减弱，但并不意味疫苗失去作用。体液免疫产生的中和抗体并不是新冠疫苗对抗病毒的唯一武器，新冠疫苗诱导的细胞免疫在对抗新冠病毒感染时也具有重要的作用。虽然中和抗体下降可增加突破感染的发生率，但即便发生了突破感染，疫苗诱导产生的细胞免疫仍然可以发挥疫苗的保护作用，这可能是突破性感染重症患者相对较少的原因所在。
总体而言，新冠疫苗针对包括delta变异株的保护效力有所下降，但仍具有保护作用，尤其是对于重症的保护作用较稳定。
新冠疫苗保护期有多久？保护力下降了怎么办？
中和抗体水平是评估新冠疫苗效果的重要指标，中和抗体水平随时间推移而降低，疫苗保护效力也相应减弱，但并不意味疫苗失去作用。
全球开启新冠疫苗接种已逾9个月，疫苗接种显著降低了新冠病毒所致的发病率、住院率及死亡率。但目前观察到所有新冠疫苗的保护效力随时间推移有一定程度的衰减，尤其是面对变异株时衰退相对明显。
中和抗体能够识别并阻止病原体结合到宿主细胞上，从而阻止病原体入侵机体，是疫苗发挥保护效力的主要机制之一，同时也被广泛用于其他疫苗的保护效力的评价。而对于新冠疫苗，中和抗体水平与保护效力之间存在怎样的关系？是否可以用于评价疫苗的保护效力？如何应对现有新冠疫苗接种后均面临的中和抗体下降的问题？
新冠疫苗诱导的中和抗体水平
与其保护效力正相关
诱导机体产生中和抗体是疫苗发挥其保护作用的主要途径之一。中和抗体是免疫系统产生的一种保护性抗体，能够识别并阻止病原体结合到宿主细胞上，从而发挥保护效应。有研究显示，中和抗体水平能反映新冠疫苗的保护效力。此项研究纳入了7项新冠疫苗相关研究（mrna1273、nvxcov2373、bnt162b2、rad26s+rad5s、chadox1 ncov19、ad26.cov2.s、corona vac）和一项新冠康复者的研究。结果显示，接种新冠疫苗后产生的中和抗体与新冠康复者体内中和抗体水平相比，比值越高，疫苗的保护率越高，两者之间呈正相关关系（spearman r=0.905; p=0.0046。
突破感染发生率与疫苗接种后诱导
产生的中和抗体水平具有相关性
于个人而言，接种疫苗后中和抗体水平越高，感染****的可能性越低。一项前瞻性队列研究[2]中，4530名参与者以1:1随机接受两针mrna1273（100 μg，间隔28天）或安慰剂注射。结果显示，疫苗接种者发生突破性感染与其体内中和抗体水平不高有关：中和抗体水平越低，感染****的可能性就越高。
以色列一项前瞻性队列研究[3]1497位完成2剂疫苗接种的医护人员中，39位（0.34%）发生突破性感染；该研究发现，突破性感染者在感染前的中和抗体几何平均滴度（gmt）为192.8，未感染者的中和抗体gmt则为530.4，前者仅为后者的36.35%。此外，在突破性感染者中，如果其感染前的中和抗体水平越高，则其病毒载量越低。由此可见，新冠疫苗诱导产生的中和抗体水平可用于预测疫苗接种后的保护效力；也就是说疫苗接种者体内中和抗体水平的高低与发生突破感染风险及发生突破感染后的预后密切相关。因此，中和抗体的水平可用于评估疫苗效果。
从中和抗体水平看
新冠疫苗保护效力的衰退
多项研究显示，新冠疫苗初始/强化免疫后1428天中和抗体水平快速提升，随之逐渐下降，到6~8月时均表现出明显下降，但不同技术路线的下降速度及幅度存在较大的差异[414]。灭活新冠疫苗接种者中和抗体滴度检测的研究显示：灭活新冠疫苗完成第二针接种后11天至70天，接种者体内能够维持较高水平的中和抗体阳性率及中和抗体滴度；但在第70天至332天期间，接种者体内的中和抗体滴度显著下降，而其中和抗体阳性率仅为27%。
以色列研究显示：完成接种两剂bnt162b2疫苗后，其中和抗体滴度在前三个月下降迅速，而后下降减缓；接种完成6个月其中和抗体阳性率仍然高达83.9%。
在老年及免疫抑制等特殊人群中，新冠疫苗诱导的中和抗体峰值较青壮年低，随时间推移中和抗体水平下降速度更快，下降幅度也更大。一项纳入4868名接种bnt162b2疫苗的医务人员的前瞻性队列研究（随访至第二剂接种后6个月）中，与1845岁人群相比，≥65岁人群的中和抗体水平峰值更低，且3个月时的下降幅度更大；研究同时显示，免疫抑制人群相较于非免疫抑制人群，中和抗体水平降低了70%。
此外，新冠病毒的变异是新冠疫苗保护效力下降的另一重要原因。在新冠疫情暴发不到两年的时间里，已出现多种需要重点关注的突变株，这些突变株大多伴有传染性增强，或产生一定程度的免疫逃逸。新冠疫苗保护力的下降与其对变异株的中和活性降低显著相关。美国cdc汇总48项研究中的中和实验数据发现，新冠疫苗（包括mrna、az、novavax及jj）对beta、delta及alpha变异株的中和抗体滴度均显著下降。
值得庆幸的是，尽管新冠疫苗在接种后随时间推移和突变株双重降低中和抗体水平影响下，预防感染的保护效力也出现了下降，但其对重症的预防作用相对稳定（如 bnt162b2iii期临床研究显示 6个月重症保护率96.7%）。
如何应对中和抗体的日渐衰退？
面对新冠疫苗保护力下降趋势，目前已有提高抗体水平及免疫效果的方法，比如用同源疫苗加强免疫（同源加强针），以及用不同技术路线疫苗加强免疫（序贯免疫）。
研究表明，加强针可提高中和抗体水平，增强免疫反应：
bnt162b2疫苗加强针的相关研究显示：第二剂bnt162b2疫苗接种后8个月接种第三剂bnt162b2显著提高了中和抗体水平。在18~55岁人群中，与两剂接种后8月的中和抗体滴度相比，接种第三剂疫苗后1月后对新冠野生株及beta变异株的中和抗体滴度分别提升25.5倍和38.65倍；在65~85岁人群中，分别提升了49.56倍和78.35倍；对delta变异株的中和抗体滴度在18~55和65~85岁人群中分别提升了5.48倍和11.93倍。
针对mrna1273疫苗开展的研究显示，接种第二剂mrna1273疫苗后6个月抗体滴度下降，接种第三剂可显著提高对beta、gamma及delta变异株的中和抗体滴度。
灭活疫苗加强针的1/2期临床试验结果显示加强针不仅可提升中和抗体水平，也可延长其在体内的维持时间：第3剂接种4周后对野生型新冠病毒的中和能力约高出仅接种两剂疫苗的60%，且在第3剂接种后180天时的中和抗体滴度与完成第二剂后的中和抗体滴度峰值水平相当。
目前全球都在关注针对感染风险更高的重点人群中接种加强针。接种加强针已在临床实践中发挥出良好的提升疫苗效果的作用。以色列真实世界数据（完全2剂接种超过5个月的≥60岁人群）显示，接种第三剂bnt162b2疫苗 12 天以后，感染新冠病毒的相对风险降低了11.3 倍。除以色列外，美国、法国、德国等国家目前已批准在特定人群中接种第三剂新冠疫苗，我国也正在推动针对高风险人群的新冠疫苗加强剂接种计划，目前已有部分地区发布了加强针接种规划。
序贯免疫
除同源疫苗加强外，不同技术路线新冠疫苗的序贯免疫（包括序贯基础免疫和序贯加强）方案也备受关注。目前研究较多的序贯方案是腺病毒载体疫苗序贯mrna疫苗，以及灭活疫苗序贯其它疫苗（主要为mrna疫苗）。
关于腺病毒载体疫苗序贯mrna疫苗，一项随机对照研究结果显示，与接种两剂chadox1疫苗（阿斯利康）相比，chadox1bnt162b2接种方案诱导了更强的免疫应答，抗体中和能力更强[23]。另一项研究也发现，chadox1bnt162b2序贯免疫方案诱导了强烈免疫反应，对alpha、beta、kappa等多种变异株均具有强烈的中和作用，而且没有发生严重不良事件。
关于灭活疫苗序贯其它疫苗，现有数据多来自完成两剂灭活疫苗全程接种后加用其他技术路线疫苗进行加强免疫的研究：
我国一项研究中，两名健康受试者（5055岁）完成两剂灭活疫苗接种后7个月，其血清s蛋白结合抗体及中和抗体水平已降至基线水平。序贯接种1剂mrna疫苗（斯微研发，25 μg），对假病毒及真病毒的中和抗体滴度均大幅提高；而且th1型细胞免疫反应显著激活，记忆b细胞反应显著增加。
泰国一项研究发现，已接种两剂coronavac疫苗的医务人员在接受第3针bnt162b2（n=23）或chadox1（n=18）加强免疫后，对delta变异株的中和抗体水平均显著提升，而接种bnt162b2加强针诱导产生的中和抗体水平升高的更加显著[26]。
土耳其一项研究中，对45例已接种两剂coronavac疫苗的医务人员于首剂接种约6个月后，给予第3剂接种bnt162b2（2ivv+bnt组）或coronavac（3ivv组）疫苗。该研究发现：第3剂接种后1个月，两组参与者针对新冠病毒s蛋白受体结合区的抗体（iggs）滴度均有大幅提高；尤其bnt162b2组，其iggs滴度是第二剂接种后1个月时水平的约46.6倍（中位值25，538.0vs. 547.7，au/ml），是第3剂接受coronavac者的27倍（中位值25，538.0 vs. 947.3，au/ml）。由于新冠病毒与宿主细胞受体的结合由s蛋白介导，因此诱导的iggs越高，预防感染的效果就越好。该研究初步表明完成灭活病毒疫苗接种后，采用bnt162b2疫苗作为加强接种可获得更好的免疫效果。
因此，有学者认为异源免疫接种可能是应对新冠病毒的更优策略，这为寻找更佳的新冠疫苗接种策略提供了一定的新思路。
结语
中和抗体水平是评估新冠疫苗效果的重要指标，中和抗体水平随时间推移而降低，疫苗保护效力也相应减弱，但并不意味疫苗失去作用。体液免疫产生的中和抗体并不是新冠疫苗对抗病毒的唯一武器，新冠疫苗诱导的细胞免疫在对抗新冠病毒感染时也具有重要的作用。虽然中和抗体下降可增加突破感染的发生率，但即便发生了突破感染，疫苗诱导产生的细胞免疫仍然可以发挥疫苗的保护作用，这可能是突破性感染重症患者相对较少的原因所在。
总体而言，新冠疫苗针对包括delta变异株的保护效力有所下降，但仍具有保护作用，尤其是对于重症的保护作用较稳定。此外，加强针或序贯免疫可以有效应对新冠疫苗随时间及病毒变异而产生的效力衰退的问题。最后期待更多关于此方面的研究开展以及更佳接种策略的落地实施，使新冠疫苗的作用得到最大程度的发挥。
中和抗体水平是评估新冠疫苗效果的重要指标，中和抗体水平随时间推移而降低，疫苗保护效力也相应减弱，但并不意味疫苗失去作用。体液免疫产生的中和抗体并不是新冠疫苗对抗病毒的唯一武器，新冠疫苗诱导的细胞免疫在对抗新冠病毒感染时也具有重要的作用。虽然中和抗体下降可增加突破感染的发生率，但即便发生了突破感染，疫苗诱导产生的细胞免疫仍然可以发挥疫苗的保护作用，这可能是突破性感染重症患者相对较少的原因所在。
总体而言，新冠疫苗针对包括delta变异株的保护效力有所下降，但仍具有保护作用，尤其是对于重症的保护作用较稳定。此外，加强针或序贯免疫可以有效应对新冠疫苗随时间及病毒变异而产生的效力衰退的问题。最后期待更多关于此方面的研究开展以及更佳接种策略的落地实施，使新冠疫苗的作用得到最大程度的发挥。
中和抗体水平是评估新冠疫苗效果的重要指标，中和抗体水平随时间推移而降低，疫苗保护效力也相应减弱，但并不意味疫苗失去作用。体液免疫产生的中和抗体并不是新冠疫苗对抗病毒的唯一武器，新冠疫苗诱导的细胞免疫在对抗新冠病毒感染时也具有重要的作用。虽然中和抗体下降可增加突破感染的发生率，但即便发生了突破感染，疫苗诱导产生的细胞免疫仍然可以发挥疫苗的保护作用，这可能是突破性感染重症患者相对较少的原因所在。
总体而言，新冠疫苗针对包括delta变异株的保护效力有所下降，但仍具有保护作用，尤其是对于重症的保护作用较稳定。